داستان سریال «خانم میزل شگفت‌انگیز» در اواخر دهه 1950 روایت میشود. میریام "میج" مایزل همه چیزهایی را که تابحال آرزو داشته را بدست آورده است. همسری عالیو دو فرزند و یک آپارتمان زیبا در "آپر وست ساید" نیویورک. زندگی به ظاهر فوق العاده زمانی دگرگون میشود که او وقتی متوجه استعداد پنهانی می‌شود که قبلاً از داشتن آن خبر نداشت یعنی استند-آپ کمدی...